Das Gebiet um Szentendre war schon in der Steinzeit bewohnt. Ausgrabungen im Stadtgebiet belegen 20.000 Jahre alte Siedlungen. Später siedelten dort Illyrer, nach ihnen die Eravisker, ein keltischer Volksstamm. Unter Kaiser Augustus eroberten die Römer im 1. Jahrhundert n. Chr. die Region. Im Stadtgebiet des heutigen Szentendre gründeten sie mit Ulcisia Castra (Wolfslager) ein Kastell, um das sich rasch ein Lagerdorf (Vicus) mit Gräberfeld entwickelte. Im 4. Jahrhundert wurde die von Hilfstruppen (Auxilia) belegte römische Garnison in Castra Constantia umbenannt und sollte in valentinianischer Zeit mit dem Kastell Göd-Bócsaújtelep eine auf dem anderen Ufer der Donau gelegene Gegenfestung erhalten, die jedoch nie fertiggestellt wurde. Am heutigen ethnographischen Freilichtmuseum entstand zu Beginn des 3. Jahrhunderts in mehreren Bauphasen ein 5200 Quadratmetern großes römisches Landgut, Villa Rustica), eines der größten in Pannonien, das bis um 380–390 n. Chr. bestand und anschließend verlassen wurde.[4] Die baulichen Reste der Anlage können besichtigt werden (Villa Rustica Szentendre-Skanzen).
Im 5. Jahrhundert wurde mit der Völkerwanderung das aus Lagern und Wachtürmen bestehende Grenzschutzsystem in der Umgebung der Siedlung zerstört. Unter den Langobarden und besonders den ihnen nachfolgenden Awaren war die Siedlung ein bedeutender Ort.
Zur Zeit der ungarischen Landnahme wurde Szentendre 895 im Rahmen der Landnahme vom ungarischen Kurszán besetzt. Erstmals urkundlich erwähnt wurde die Stadt 1009. Auf einem Hügel befand sich die Kirche des heiligen Andreas, die dem Ort ihren Namen gab: aus lateinisch Sankt Andrae wurde ungarisch Szentendre, deutsch St. Andreas, serbisch Сентандреја (Sentandreja), slowakisch Senondrej und kroatisch Sentandrija. Um den Kirchhügel gruppierten sich die Häuser der Stadt. Im 14. Jahrhundert wurde die kleine Stadt, die auf Grund ihrer verkehrsgünstigen Lage zwischen den Zentren Buda und Visegrád an Größe und Bedeutung gewonnen hatte, befestigt.
1541 eroberten die Türken die nahe gelegene Festung Buda; das Land geriet unter türkische Herrschaft. Während der Türkenkriege und der türkischen Herrschaft im 16. und 17. Jahrhundert ging die Einwohnerzahl stark zurück. Als 1690 die Stadt Belgrad von den Türken zurückerobert wurde, mussten die dort lebenden Serben fliehen. Rund 6.000 von ihnen siedelten sich, von Kaiser Leopold I mit Privilegien ausgestattet, in Szentendre an. In der Folgezeit füllte sich die Stadt mit anderen Emigranten, unter anderem aus Dalmatien, Griechenland und Bosnien. Mit dem Frieden von Karlowitz zerschlug sich 1699 die Hoffnung dieser Neusiedler auf Rückkehr in ihre Heimatländer. Im 18. Jahrhundert entstanden die festen Kirchen und festen Häuser der verschiedenen Volks- und Religionsgemeinschaften, denen die Stadt ihre bis heute bestehende barocke Prägung verdankt.
Im 19. Jahrhundert kehrte ein großer Teil der serbischen Bevölkerung in ihr Heimatland zurück, ihr Bevölkerungsanteil sank von 45 % auf unter 20 %. Ihren Platz nahmen Ungarn, Donauschwaben, die meist aus dem Frankenland stammten, und Slowaken ein. Einige ihrer serbisch-orthodoxen Kirchen wurden in katholische und reformierte Kirchen umgewandelt. Während der industriellen Revolution im 19. Jahrhundert behielt Szentendre seinen Charakter als beschauliche Kleinstadt. 1888 wurde Szentendre mit einer Vorortbahn an Budapest angeschlossen.
1926 wurde Szentendre zur Wirkungsstätte einer Künstlerkolonie. Deren Mitglieder arbeiten seitdem dort und bieten ihre Werke in den örtlichen Galerien und Ausstellungen dem Publikum an. In den 1990er Jahren öffnete sich die Stadt dem Tourismus. In den letzten Jahren bestimmt dieser Faktor mit einem internationalen Publikum und den üblichen Begleiterscheinungen wie Hotels, Gaststätten, Cafés und kleinen Läden das Stadtbild.
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